Στην μυθολογία η Δήλος θεωρείται η πατρίδα του Απόλλωνα. Η μητέρα του Λητώ, όταν επρόκειτο να γεννήσει την Άρτεμη και τον ίδιο, καταδιωκόταν από ζηλότυπη Ήρα. Κανένας τόπος δε δεχόταν την έγκυο Λητώ, γιατί φοβόταν την εκδίκηση της Ήρας. Τελικά στο νησί Ορτυγία γεννήθηκε η Άρτεμη, ενώ στη συνέχεια η καταδιωκόμενη θεά κατέφυγε στη Δήλο και υποσχέθηκε στους κατοίκους ότι, αν γεννήσει εκεί, θα ιδρυθεί στο νησί μεγάλο ιερό που θα γίνει πόλος έλξης πολλών επισκεπτών.
Οι Δήλιοι, πρόσφεραν καταφύγιο στη Λητώ και έτσι ο Απόλλωνας γεννήθηκε στη Δήλο. Σύμφωνα με άλλους μύθους και οι δυο θεοί γεννήθηκαν στη Δήλο (η οποία συχνά στους μύθους ταυτίζεται με την Ορτυγία), πρώτα η Άρτεμη που γρήγορα μεγάλωσε και βοήθησε τη μητέρα της στον αίσιο τοκετό του Απόλλωνα. Πιστεύεται ότι στη Δήλο, όπως και στα άλλα μυκηναϊκά κέντρα, λατρευόταν η μεγάλη θεά της γονιμότητας. Από τις ανασκαφές συμπεραίνεται ότι προτού αρχίσει η λατρεία του Απόλλωνα στη Δήλο, λατρευόταν εκεί η Άρτεμη. Επιβιώσεις της παλιάς εκείνης λατρείας της Λητώς και των Υπερβόρειων Παρθένων, που η ελληνική παράδοση τις υποβίβασε σε ιερείς της Αρτέμης.
Η θέση του νησιού προσέλκυσε σε κατοίκους από την 3η π.Χ. χιλιετία. Αρχικά χρησίμευε ως σταθμός και μετά ως μόνιμη κατοικία ψαράδων, ναυτικών και πειρατών της μακρινής εκείνης εποχής. Στις αρχές του 14ου αιώνα π.Χ., όπως σε πολλά νησιά των Κυκλάδων έτσι και στη Δήλο, έχουμε πολλές αρχαϊκές εγκαταστάσεις. Η εικόνα του νησιού αλλάζει ριζικά στις αρχές της 1ης χιλιετίας, όταν αρχίζει η εγκατάσταση των Ιώνων στο Αιγαίο. Τότε ίσως καθιερώθηκε η λατρεία του Απόλλωνα, φερμένη από τη Μ. Ασία. Εξαιτίας του γεγονότος αυτού η σημασία και ο πληθυσμός του νησιού μεγάλωσε. Οι Ίωνες του Αιγαίου και των παράλιων της Μ. Ασίας συγκεντρώνονταν εκεί μια φορά το χρόνο, την πρώιμη άνοιξη, για τα Δήλια, γιορτές προς τιμή του Απόλλωνα. Γίνονταν θυσίες προς τιμή του Απόλλωνα, της Άρτεμης και της Λητώς και ακολουθούσαν χοροί και μουσική και γυμνικοί αγώνες, όπως αναφέρει ο ομηρικός ύμνος για το Δήλιο Απόλλωνα.
Το χειμώνα όμως του 426 π.Χ. οι Αθηναίοι έκαναν το θρησκευτικό καθαρμό του νησιού. Ο Θουκυδίδης, που αναφέρει διεξοδικά τον καθαρμό του νησιού, γράφει ότι είχε καθάρει ο Πεισίστρατος παλιότερα (540 π.Χ.) τόσο μόνο μέρος του νησιού όσο ήταν ορατό από το ιερό του Απόλλωνα. Άλλα το 426 π.Χ. οι Αθηναίοι κήρυξαν το νησί ιερό, έσκαψαν όλους τους τάφους και μετέφεραν τα οστά και τα κτερίσματα στο γειτονικό νησί Ρήνεια. Απαγόρεψαν επίσης να γίνονται στο μέλλον ταφές, καθώς και γεννήσεις στο νησί (οι γυναίκες για τον τοκετό έπρεπε να μεταφέρονται στη Ρήνεια). Μετά την κάθαρση της Δήλου οι Αθηναίοι, χωρίς να σταματήσουν την ετήσια μικρή γιορτή, για την οποία εξακολουθούσαν να στέλνουν θεωρία, καθιέρωσαν και την μεγαλοπρεπή πεντετηρική πανήγυρη των Δηλίων, στην οποία μετείχαν όλες οι ιωνικές πόλεις (κατά τον 5ο αιώνα συνέπιπτε με το τρίτο έτος Ολυμπιάδας).
Η μοίρα του νησιού συνδέεται άμεσα με τους Αθηναίους. Άλλωστε το 478 π.Χ. το νησί είχε γίνει η έδρα της Αθηναϊκής Συμμαχίας ή Συμμαχίας της Δήλου. Από το 314-166 π.Χ. έχουμε την περιόδου της λεγόμενης δηλιακής ανεξαρτησίας. Από το 166 π.Χ. ως τους ρωμαϊκούς χρόνους κυριαρχούν οι Αθηναίοι, οι οποίοι διώχνουν τους κατοίκους και εγκαθιστούν Αθηναίους κληρούχους. Κατά τη ρωμαιοκρατία η Δήλος είναι ανοιχτή για εγκατάσταση και έτσι εγκαταστάθηκαν σ αυτήν πολλοί ξένοι. Ωστόσο, το 88 π.Χ. καταστράφηκε από το στόλο του Μιθριδάτη. Το νησί ερημώθηκε τον 5ο αιώνα.
